７．創薬とバイオインフォマティクス

７-１．合理的な薬物設計（A1 Principle of Rational Drug Design）

■　薬を設計するとは？

生命体は、正確な分子認識および識別によって、組織され制御されてる分子システムです。言い換えるならば、タンパク質などの分子機械が立体的に作用することによって、生物システムを成り立たせています。
これについては、「タンパク質の立体構造と機能」の章で確認しましたが、 Lock-and-Key Model だけでは説明できないInduced-Fit Model と呼ばれる柔軟な相互作用も含まれています。

薬の設計は、タンパク質の活性部位における官能基の配置などで決まる正確な分子認識および分子識別の特性を逆に利用して行います。つまり、タンパク質と相互作用する新しい分子に、特定の生物反応を抑制させたり、促進させたりするのが薬なのです。

薬の例：　花粉症の薬である抗ヒスタミン薬

■　創薬の手順（A1.1）

創薬は、基本的には以下の３つのステップを繰り返すことで行われます。

モデリング：　どのような分子の特徴が必要かということを考慮し設計する。
合成：　設計した分子を実際に合成する。
試験：　生物に投与し作用を試験する。

また、ターゲットタンパク質の構造が明らかにされているか否かでモデリングの手法が大きく異なります。

ファーマコフォアに基づく設計（A1.2）
（Pharmacophore-based Drug Design）
ファーマコアとは、リガンドとして必要な立体的、電子的特徴を持つ分子構造であり、ターゲットであるタンパク質の立体構造が明らかにされていない場合に用いられる手法です。リガンドに基づく設計とも言われます。化合物の候補の絞り込みに限界があります。

例）A1.2.3

受容体に基づく設計（A1.3）
（Receptor-based Drug Design）
これに対して、タンパク質の立体構造が明にされている場合は、タンパク質の構造に合わせて分子を設計することができます。化合物の候補を大幅に絞り込むことができます。コンピュータによる創薬と言われるのはこの手法のことです。

■　Pharmacophore-based Drug Design vs Receptor-based Drug Design（A1.7）

1970年代
病気に関係したタンパク質の立体構造はまだ解析されておらず、ペニシリンやステロイドといった作用が明らかにされている物質を基準に研究されていました。

1980年代
立体構造が明らかにされていないタンパク質についてもホモロジー・モデリングを用いることによりタンパク質の立体構造に基づいた設計ができるようになりました。

1990年代
組み換えDNA、クローニング技術の発達により特定のタンパク質を大量に入手することができるようになり、生物の重要なタンパク質の立体構造解析も大幅に進みました。また、立体構造をもとにした創薬技術も発展してきました。

2000年代
多くの標的タンパク質の立体構造が入手可能であり、Receptor-based approach が増えています。しかしながら、コンビナトリアル・ケミストリやハイスループット・スクリーニングなどの技術が Pharmacophore-based Drug Design の速度を速めています。さらにこれら2つの手法を組み合わせることによって、さらなる高効率を探っています。

■　製薬企業の３種の神器＋コンピュータ（A1.4-5）

Pharmacophore-based Drug Design に Receptor-based Drug Design が加えられてきている理由を別の側面からも見てみましょう。

「コンピュータで薬を作ろう」　創薬バリューチェイン編著　より

1990年代以降の製薬企業において、３種の神器 ① Cominatorial Chemistry、② Genomics 、 ③HTS（High Throughput Screening）が素早く多くの新薬を開発するために有用であるとして発展してきました。

Cominatorial Chemistry：　系統的・効率的に有機化合物を多品種合成する技術
Genomics：　ゲノムと遺伝子ひいてはコードされたタンパク質について情報を得る技術
HTS：　高速大容量スクリーニング

その考え方は、①により多くの候補化合物を合成し、②により多くの創薬標的タンパク質を特定し、①と②の組み合わせを ③によって高効率に探索するというものです。

各製薬会社は、数十万から数百万種類の化合物を保有しており、これらと標的タンパク質との相互作用について調べなければいけません。これを大規模なロボットを用いて行っています。1990年代に100万種の化合物の試験に６ヵ月かかっていましたが、現在は３日で終わります。

しかし、現状のHTSの費用対効果が不十分との認識も業界にはあります。この効率を高めるための検討の代表的な流れが「コンピュータによる創薬」、つまり Receptor-based Drug Design です。 データベースの整備やシミュレーション技術の高精度化が背景となり、標的タンパク質のリガンド結合部位を立体的、静電的、疎水的に解析し、医薬品設計や候補化合物の絞り込みを コンピュータ上で行い確度を上げた上で、その検証をHTSで実施していこうとするものです。

一つの医薬品の開発にかかる年数は10～18年、費用は500～1000億円くらいと言われています。
このような中で、日本のトップの製薬企業でも年間の研究開発費は2000億円に届かず、日本の製薬業界全体の新薬の開発環境は、ファイザー、サノフィ・アベンティス、グラクソスミスクラインなどの研究開発費が優に5000億円を超えるメガファーマと比べてみれば、非常に厳しいと言えます。
日本の医薬品産業において期待されているのは、まさにこのコンピュータを用いた Receptor-based Drug Design による期間の短縮と開発費の削減です。膜タンパク質などの構造が未知の標的タンパク質については、現代の最新の計算科学技術を駆使してさえもその構造予測は残念ながら極めて困難ですし、タンパク質-タンパク質、タンパク質-DNA、タンパク質-阻害剤などの複合体構造を正確に予測したりすることも困難であり、まだまだ研究の余地も残されているのです。

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７．創薬とバイオインフォマティクス

７-１．合理的な薬物設計（A1 Principle of Rational Drug Design）

■ 薬を設計するとは？

■ 創薬の手順（A1.1）

■ Pharmacophore-based Drug Design vs Receptor-based Drug Design（A1.7）

■ 製薬企業の３種の神器＋コンピュータ（A1.4-5）

■　薬を設計するとは？

■　創薬の手順（A1.1）

■　Pharmacophore-based Drug Design vs Receptor-based Drug Design（A1.7）

■　製薬企業の３種の神器＋コンピュータ（A1.4-5）